NF2:Neurofibromatosis Bilateral Acústica

El siguiente artículo corresponde a la ponencia impartida por el Profesor Gareth Evans, consultor de genética médica en el Hospital St Mary de Manchester - Inglaterra. (Fin de semana sobre NF2 en Marzo del 2002). Traducido por Pilar Ortí Martínez.

En esta charla se comentarán algunos aspectos básicos de la NF2. ¿Qué es la NF2, por qué aparece y cómo combatirla en el futuro?

¿QUÉ ES LA NF2? La NF2 es una enfermedad causada por una anomalía en un gen del cromosoma 22. Todos tenemos alrededor de 30.000 pares de genes. Todos nosotros obtenemos una copia de cada gen de nuestros padres. Aproximadamente 1 de cada 30.000 personas nace con un fallo en el gen de la NF2 y, esto, los hace susceptibles de desarrollar tumores que dan lugar a la NF2. Una de cada 1000 personas desarrollan tumores en el nervio acústico, pero no todos ellos tienen NF2. El Schwanoma vestibular (anteriormente denominado neurinoma acústico) es un tumor que caracteriza a la NF2. En la NF2 estos tumores crecen generalmente en los dos nervios acústicos. ¿POR QUÉ APARECEN ESTOS TUMORES? Un nervio es un haz de fibras cuyo nombre es axón, su función es la de transmitir señales entre el cerebro y las diferentes partes del cuerpo. Las células que rodean las fibras se denominan células de Schwan, éstas funcionan como aislantes para facilitar que los mensajes fluyan más rápidamente por el axón del nervio. El tumor en la NF2 está formado por células de Schwan. En la NF2 la proteína que controla el crecimiento de estas células no está presente, por lo que éstas empiezan a multiplicarse de forma incontrolada. Las células crean una masa y, si ésta comprime el nervio, ocasionan problemas. Cuando estos tumores no están en un espacio limitado, pueden hacerse muy grandes hasta que comienzan a dar síntomas. ¿DÓNDE CRECE EL SCHWANOMA VESTIBULAR? En la NF2, el schwanoma vestibular crece en la porción vestibular, en el 8º par craneal; causa problemas porque dicha porción se sitúa justo al lado del nervio acústico: el nervio coclear. Estos tumores pueden alcanzar hasta 2cm de diámetro, antes de que puedan causar fallos en la audición. A menudo, el oído con mejor audición se corresponde con el que tiene el tumor de mayor tamaño, y el oído con peor audición se corresponde con el del tumor más pequeño. Todavía no sabemos exactamente por qué se produce esto, pero puede ser que tenga relación con la posición del tumor respecto al nervio coclear y si el aporte de sangre a la cóclea se ha visto afectado.

El hecho de que el tumor crezca en un nervio independiente, supone que en un tumor pequeño, se pueda extirpar la porción vestibular (equilibrio) y conservar el nervio coclear, (acústico). Si el nervio coclear se mantiene, es posible oír normalmente. Cuando el tumor crece demasiado, presiona el nervio y puede ser muy difícil extirparlo sin dañarlo. Si el tumor crece más de 2 cm, las posibilidades de preservar el nervio y la audición son mínimas. Algunas veces, extirpar parte del tumor y reducir la presión sobre el nervio puede preservar la audición durante un tiempo.

¿QUÉ OTRAS OPCIONES EXISTEN PARA CONSERVAR LA AUDICION SI LA CIRUGÍA NO ES POSIBLE? Se utilizan dos tipos de radioterapia: estereoatáxica y fraccionada.

RADIOTERAPIA ESTEROATAXICA La radioterapia esteroatáxica se da en una dosis única de radiación y el paciente puede ser dado de alta poco tiempo después. Para algunas personas, éste es un tratamiento de primera elección, frente a una cirugía mayor. La pregunta es ¿Qué resultados da esta irradiación en la NF2?. Funciona bien en los casos esporádicos de schwanoma vestibular (1 de cada 1000 personas), pero en la NF2 es menos efectivo, y no sabemos exactamente por qué. Mi estudio sobre la efectividad del tratamiento,ha mostrado que, aproximadamente, en la mitad de los pacientes que fueron tratados con radioterapia estereoatáxica el tratamiento no fue efectivo. No se conservó la audición, el tumor había vuelto a crecer o existían otros problemas importantes. En un 40% de los casos se controló el tumor hasta el punto que se preservó la audición. También se recogió un caso en el que la audición mejoró ligeramente después del tratamiento, pero es muy infrecuente.

La cuestión a tener en cuenta es: cuando se irradia un tumor se está alterando el DNA de ese tumor. Se ocasionan más fallos genéticos. Esto lo sabemos porque, cuando administramos tratamiento radioterápico, existe el riesgo potencial de que se formen nuevos tumores, o que los tumores benignos se transformen en malignos. Hasta la fecha, no se han dado muchos casos de cambios en el comportamiento de estos tumores. De un total de 1000 pacientes con NF2 que recibieron tratamiento con radioterapia, se registraron 9 o 10 casos de malignización de los tumores. Muchos de estos pacientes fueron tratados hace tan sólo 2 a 5 años, por lo que no podemos valorar aún los resultados, ni conocer los riesgos a largo plazo. El riesgo está entre un 1% y 5%, pero es significativo. Esta evidencia es relativamente nueva así que, para aplicar y decidirnos por estos tratamientos, deberemos conocer los beneficios y también los riesgos.

RADIOTERAPIA FRACCIONADA Consiste en aplicar la dosis total de radioterapia en varias semanas, administrando de 15 a 30 sesiones. El seguimiento en la radioterapia fraccionada no está bien documentado así que, realmente, no sabemos la efectividad del tratamiento a largo plazo. Algunos médicos en América consideran este tipo de radioterapia como el mejor tratamiento, pero pienso que deberíamos ser más cuidadosos a la hora de comenzar a tratar tumores benignos con tratamiento radioterápico. En 1930 se dijo que sería una buena idea comenzar a tratar la amigdalitis con radioterapia, y el resultado fue una epidemia de cánceres en la edad adulta. También se han dado casos de tratamiento con radioterapia en lesiones de piel y hay un alto riesgo de cáncer en la zona irradiada muchos años después.

Es importante recordar que no existe ni un solo caso de malignización del tumor vestibular en la NF2 sin tratamiento radioterápico. Sí existen algunos casos aislados de schwanoma vestibular maligno desde el principio, pero en la NF2 nunca se ha descrito. Estas son las bases desde las que debemos plantearnos el tratamiento. Necesitamos más tiempo de seguimiento para conocer realmente cuales son los riesgos. Como no soy cirujano ni radioterapeuta, no estoy condicionado y puedo hablar libremente de los riesgos. No estoy diciendo "no" al tratamiento con radioterapia, simplemente creo que no tenemos suficientes datos para conocer su efectividad a corto y a largo plazo. En la actualidad, nuestra experiencia en el Reino Unido es preocupante en el caso de la NF2. Parece que en otros casos funciona, pero no es así en la NF2. Daré algunas razones para explicarlo.

Los exámenes radiológicos son cada día más precisos, y en la NF2 muchas veces nos muestran lo que parece un racimo de uvas alrededor del nervio. La mayoría de los tumores en la NF2 no se presentan de uno en uno así que, en vez de eliminar un tumor, hay que eliminar 4, 5 o 6 tumores en el mismo nervio. El nervio, a menudo, está adherido a 2 de estos tumores, así que la cirugía es más difícil en la NF2 que en el resto de tumores aislados. Cuando tratamos con radioterapia, nuestro objetivo es matar el centro del tumor y el resto del tumor morirá desde el centro. El problema es el tumor que está en la parte exterior del racimo de uvas ya que, habrá recibido irradiación, pero puede ser que no la suficiente como para desaparecer. Cuatro o cinco años tras el tratamiento se puede convertir en el tumor principal, puede comenzar a crecer y, si ha sido irradiado, puede transformarse en maligno. Esta es una de las razones más importantes por las que el tratamiento radioterápico no es efectivo en la NF2.

Debido a la preocupación sobre los riesgos del tratamiento radioterápico, las dosis han sido reducidas hasta el punto de no producir irritación en la cara o problemas en el nervio facial. Algunos de los síntomas se han disminuido pero ¿se están eliminando los tumores? No hay duda de que en muchas personas ha funcionado este tratamiento, incluso si se ha perdido la audición, se ha evitado la cirugía. Nuestra preocupación se basa en el corto seguimiento de estos pacientes que han sido tratados con estas dosis más bajas de irradiación. Los tumores en la NF2 crecen lentamente, el promedio de crecimiento es de 1-2 mm por año. Así que, una resonancia cada 6 meses o incluso cada 2 años, no nos informa si el crecimiento del tumor se ha detenido a menos que haya existido un gran cambio.

La medición del volumen del tumor nos daría una idea del crecimiento del tumor, pero no lo cubre nuestro sistema nacional de salud. Nuestro trabajo ha demostrado que, después del tratamiento con radioterapia, un 60% de los tumores no crece mucho, y un 40% crece bastante rápido.

Algunas personas con NF2, sólo desarrollan tumores en la porción vestibular del nervio y en el nervio acústico (en los dos lados); esto lo clasificamos como NF2 moderada. A menudo los síntomas no empiezan hasta los 30 o 40 años. En familias con NF2 moderada, cualquiera de los hijos afectados también serán NF2 moderada. Los tumores tienden a crecer más rápidamente en la gente joven que en la gente que presenta los primeros síntomas cuando son más mayores. No sabemos por qué sucede esto. Puede tener que ver con el crecimiento y con factores metabólicos.

¿QUÉ OTRAS DIFICULTADES CAUSA LA NF2? La resonancia magnética actual es capaz de mostrar tumores muy pequeños que miden entre 1 y 2 mm, y la resonancia espinal puede revelar schwanomas incluso en ausencia de síntomas. Entre el 80 al 90% de personas con NF2 presentan tumores en la resonancia espinal. Estos tumores sólo pueden causar problemas si crecen lo suficiente como para comprimir la médula espinal. La cirugía, en este caso, tiene que estar justificada. Puede que nunca causen problemas. La médula espinal tiene una especial capacidad de adaptación para estos tumores de crecimiento lento y puede adaptarse a ellos.

Los tumores que aparecen en la capa que cubre el cerebro se denominan meningiomas. Este tipo de tumores benignos son de crecimiento lento y sólo precisarán extirparse si causan problemas. Los meningiomas parecen crecer más rápidamente en respuesta a las hormonas femeninas, particularmente a la progesterona. Hay que tener esto en cuenta la hora de tomar la píldora o HRt, ya que responden menos a los estrógenos.

Las personas con NF2 presentan convulsiones, en algunos casos, que pueden estar originadas por los meningiomas, pero también pueden tener su origen en depósitos de calcio en el cerebro. En algunas ocasiones, se forman tumoraciones en el área de la visión y se llaman meningiomas del nervio óptico. Deben ser extirpados a edad temprana. Las personas con NF2 suelen tener tendencia a la formación de cataratas, que aparecen en la niñez; éstas pueden reducir la visión. En la actualidad y cada vez más detectamos alteraciones en algunos nervios y que éstas aparecen a edades tempranas. Es el caso de debilidades musculares en las piernas, debilidad facial y ojo perezoso. Estos problemas aparecen en la infancia y no tienden a aparecer más tarde en la edad adulta. En los adultos los problemas aparecen por los tumores en sí, más que por el daño en el nervio. Pueden aparecer tumores encima o debajo de la piel. Pueden presentarse en zonas más engrosadas, con crecimiento de vello e hiperpigmentación. ¿DÓNDE Y CUÁNDO COMIENZA LA NF2? Alrededor del 40 al 50% de los pacientes tienen un progenitor afectado de NF2. Existen un 50% de posibilidades de transmitir la enfermedad a la descendencia si uno de los padres tiene el fallo en el gen de la NF2. El 50% de los pacientes con NF2 no tiene antecedentes familiares con la enfermedad, es decir la NF2 comenzó con ellos. Pero ¿Cuándo comenzó? ¿Comenzó en la misma unión del óvulo y el espermatozoide desde que se formó la primera célula, con lo que cada célula estaría afectada? o ¿comenzó después?.

Todos cambiamos, evolucionamos porque nuestros genes mutan. Si nuestros genes no mutaran, no seríamos únicos. Todo comienza con una célula, una célula normal, esa célula se divide y tenemos dos células, cuatro células, etc… Entonces, en algún punto del proceso de fotocopiado, aparece un fallo en la impresión y aparece el error que está en el gen de la NF2. Cuando esta célula se divide, copia ese error y todas las células que derivan de ella llevan el fallo en el gen de la NF2. Si ese fallo/mutación se da precozmente en el proceso de fotocopiado, entonces las células que llevan el fallo en la NF2 estarán por todo el cuerpo. Si el fallo sucede más tarde, en el proceso de fotocopiado, entonces la anomalía en el gen de la NF2, no estará presente en todas las células sino sólo en una proporción de células. Esto lo llamamos mosaicismo. Si alguien es "mosaico" tendrá un grupo de células afectadas de NF2 y las células del resto del cuerpo no lo estarán. Si es menos del diez por ciento de las células, no podremos detectar la anomalía del gen en la sangre.

Si eres la primera persona con NF2 en tu familia y no podemos encontrar la anomalía del gen en tu sangre, lo más probable es que ese fallo en el gen se encuentre sólo en una proporción de tus células (particularmente si tienes una NF2 moderada). En ese caso, el riesgo de transmitir la enfermedad es menos del 50%.

Hasta el momento, hemos encontrado 18 personas que son mosaico. En la mitad de ellos sólo pudimos encontrar la anomalía del gen en los tumores, no apareció en las pruebas sanguíneas, ni en otros tejidos. De estas 9 personas, ninguno de ellos tuvo descendientes con NF2. De los otros 9 restantes, en los que el fallo en el gen aparecía en la sangre, solamente 1 de 15 niños tenía la enfermedad. Así que, si eres mosaico, el riesgo de trasmitir la enfermedad es muy pequeño. Las técnicas actuales no son capaces de determinar todos los fallos genéticos, aunque estamos recogiendo aproximadamente el 80%. Si tú eres la primera persona en la familia, y no podemos identificar el fallo genético, no significa necesariamente que seas mosaico. En resumen: estamos bastante seguros de que si eres la primera persona de tu familia con NF2 moderada y no podemos identificar el fallo genético en tu sangre, las opciones son: Puede que seas mosaico.

Existen menos probabilidades de que puedas transmitir la enfermedad a tus hijos. La única forma de poder determinar el fallo en el gen es mirando directamente en una muestra obtenida de los tumores cuando son extirpados. La muestra debe estar congelada de manera que podamos obtener el ADN fácilmente. Es mucho más difícil obtenerlo si las muestras se han depositado en parafina; cuando extraemos el ADN, éste se fragmenta, y no tenemos suficiente muestra para determinar el fallo genético. Si tienen que extirparte algún tumor cutáneo, o si vas a operarte y no hemos encontrado tu fallo en el gen de la NF2, dile a tu neurocirujano que se ponga en contacto con nosotros para que pueda enviar una muestra a nuestro centro en Manchester. Si podemos encontrar el fallo genético, podremos saber si eres mosaico. También tenemos un test para los niños en el que, si eres mosaico, los excluye casi por completo de tener ningún riesgo.